La saison précédant le centenaire (04/05), Séville occupa presque toute l’année la place qui permettait d’accéder à la Ligue des champions, mais quelques défaites en fin de saison l’ont éloigné de cette compétition. Mais ce sont ces derniers, trouvant l’entraîneur sudiste trop lointain et pas assez impliqué dans leur club (Courbis délaisse en effet la Coupe Intertoto, disputée selon Martel pour le public Sang et Or), qui poussent le président à changer une énième fois d’entraîneur le 8 février 2001, après avoir subi cinq défaites d’affilée. Après deux années passées dans ce championnat et avoir vaincu Villarreal dans un match pour la promotion, le club affronte une nouvelle saison (99/00) en Primera Division, qui est très mauvaise et ne restera pas inscrite dans les annales du club. Après avoir été finaliste de la Coupe d’Espagne en 1962, le Séville FC devra attendre 44 ans avant de pouvoir disputer à nouveau l’apothéose d’un tournoi au niveau national ou international.

Lors de la première de ces deux participations, en huitièmes de finale de la Coupe de l’UEFA 1982/83, Séville, après avoir perdu 2-0 contre le PAOK Salonique en Grèce, réussit à obtenir la qualification à domicile grâce à un score de 4-0. En quarts de finale l’équipe fut éliminée par le 1.FC Kaiserslautern allemand. Mais l’équipe (qui comptait dans ses rangs le très bon Biri Biri) réussit à remonter en Primera Division, pour ne pas en redescendre pendant 21 ans. Une voiture est repérée mais ce n’est pas la bonne. En 2021-2022, il est titulaire pour le Trophée des champions perdu contre Lille malgré une bonne performance de sa part. Après toute cette polémique, le plus remarquable cette année fut la bonne activité de l’équipe en Coupe de l’UEFA, qui fut éliminée par le FC Barcelone. Dans les années 1960, le club stagne en milieu de classement, bien qu’il se qualifie pour la Coupe d’Europe des villes de foire (précurseur de la Coupe de l’UEFA) lors de la saison 65/66 ; l’année suivante Séville échappe de justesse à la relégation, et deux ans plus tard (67/68) c’est la culbute en Segunda Division après 33 saisons passées en Primera Division. Pendant ces longues années, le club vécut quelques bons moments, mais surtout de très mauvais.

Durant la première de ces trois saisons, l’avant centre Pedro Berruezo trouva la mort dans le stade de Pasarón, à Pontevedra. Mais le grand moment du club lors de ces 100 années n’était pas en Espagne : il était en Europe. Le club dispute également la Supercoupe d’Europe pour la deuxième année consécutive. La saison 2007-2008 débute par une victoire en Supercoupe d’Espagne contre le Real Madrid. Grâce à ce succès, le Séville FC participe à la Supercoupe de l’UEFA contre le FC Barcelone (vainqueur de la Ligue des champions). Au regard des événements inédits engendrés par la crise du Covid-19, le Paris Saint-Germain a décidé de proposer des prolongations de deux mois à ses joueurs en fin de contrat , leur permettant ainsi de jouer pour le club parisien jusqu’à la fin du mois d’août 2020 et de disputer les finales de Coupe de France et de Coupe de la Ligue, foot maillot rose ainsi que la fin de l’édition 2019-2020 de la Ligue des Champions. Avec Juande Ramos, l’année suivante (l’année du Centenaire du club), le club n’atteint pas non plus la Ligue des champions après une incroyable montée au classement où il avait battu le Real Madrid et le FC Barcelone.

Le club élimine le club portugais du CD Nacional et se qualifie pour la phase de groupe. Séville termine deuxième du groupe H derrière Lille et se qualifie pour les seizièmes de finale de l’épreuve. Pour sa deuxième participation de son histoire en phase de poules de Ligue des champions, l’OL termine troisième de son groupe, avec 9 points, derrière le FC Barcelone et le Bayer Leverkusen (finaliste de l’épreuve cette année-là), maillot bundesliga 2025 malgré une victoire 4 à 2 en Allemagne. Suivent quatre succès de rang pour les Lillois, contre le promu en Ligue 1 l’ES Troyes AC, Mont-de-Marsan, le finaliste de la Ligue Europa l’Athletic Bilbao puis contre le Stade rennais en conclusion. Le 10 mai 2006, Séville affronte en finale les Anglais de Middlesbrough et s’impose quatre buts à zéro. Séville élimine ensuite Lille en huitième de finale, le Zénith Saint-Pétersbourg en quart de finale et Schalke 04 en demi-finale. Le Séville FC, très endetté et presque sans argent (on raconte qu’un jour Roberto Alés dût payer de sa poche l’achat de nouveaux ballons pour le club, car, incroyable mais vrai, le club n’en avait même plus pour s’entraîner) s’est vu obligé de vendre quelques-unes de ses stars (Vasilis Tsartas, Juan Carlos, Carlos Marchena et Jesuli), quelques-unes des authentiques perles du club, et se retrancher dans une gestion économique d’absolue austérité.